Lorviqua 100 mg, comprimé pelliculé, boîte de 3 plaquettes thermoformées de 10

·  Un électrocardiogramme,

·  Echo-doppler cardiaque,

·  Un test sérologique de grossesse le cas échéant,

·    Un examen ophtalmologique de référence,

Il est recommandé de ne débuter le traitement que si :

·         ASAT/ALAT :

o           <3 x LSN en l'absence de métastases hépatiques,

o           <5 x LSN en présence de métastases hépatiques,

·         Bilirubine totale < 1,5 x LSN (sauf en cas d'obstruction biliaire documenté), ou

·         Taux de polynucléaires neutrophiles > 1.5 G/L, ou,

·         Taux de plaquettes > 75 G/L ou,

·         Taux d'hémoglobine > 80 g/L,

·         Clairance de la créatinine > 40 mL/min selon le formule de Cockcroft-Gault,

·         ECG normal (en particulier : absence de troubles du rythme, ou de la conduction).

·         Taux de Cholestérol < à 500mg/dl ou <à 12,92mmol/l,

·         Taux de Triglycérides < à 1 000 mg/dl ou <à 11,4 mmol/l.

Pendant le traitement :

·         Un bilan biologique sanguin devra être effectué tous les mois comprenant : numération formule sanguine et taux de plaquettes, clairance de la créatinine, ionogramme, glycémie à jeûn, transaminases, bilirubine sérique, triglycéridémie, taux de LDL cholestérol, taux de cholestérol total,

·         Un test sérologique de grossesse pour les patientes susceptibles de procréer et n'ayant pas subi d'hystérectomie complète,

·         Un électrocardiogramme devra être effectué le cas échéant, si cela est cliniquement indiqué,

·         En cas de survenue d'une dyspnée, d'une toux, ou de nouvelle anomalie radiologique, effectuer une tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) du thorax.

Certains effets indésirables sont particulièrement à prendre en considération : Hyperlipidémie

L'utilisation du lorlatinib a été associée à des augmentations du cholestérol et des triglycérides sériques (voir rubrique Effets indésirables). Aucun patient n'a dû arrêter définitivement le traitement par Lorviqua à cause d'une hypercholestérolémie ou d'une hypertriglycéridémie dans l'Étude A. Le bilan lipidique doit être évalué avant l'initiation du traitement par lorviqua et contrôlé de manière mensuelle. Un traitement hypolipémiant adéquat devra être initié ou optimisé si besoin. En l'absence d'un contrôle satisfaisant du bilan lipidique, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration, tableau 2).

Effets sur le système nerveux central

Des effets indésirables sur le système nerveux central (SNC), qui relèvent de la psychiatrie ou de la neurologie, ont été observés chez des patients recevant lorviqua, incluant

-  des hallucinations,

-  des modifications de l'humeur (dont des idées suicidaires, tentative de suicide),

-  des modifications des fonctions cognitives,

-  des modifications de l'élocution, (voir rubrique Effets indésirables).

Une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l'arrêt du traitement peut être nécessaire. Un arrêt définitif du lorviqua est recommandé chez les patients présentant des effets de Grade 4 sur le SNC (voir rubrique Posologie et mode d'administration, tableau 2).

Les patients atteints d'affections psychiatriques graves, aiguës ou chroniques, y compris des idées ou des comportements suicidaires actifs ou récents (au cours de l'année précédente) n'ont pas été inclus dans les essais cliniques menés en France.

Bloc auriculo-ventriculaire

Les patients qui présentaient des BAV de 2ème ou 3ième degré (non appareillé) ou un allongement de l'intervalle PR>220 msec ont été exclus des essais cliniques avec lorlatinib.

Des effets indésirables à type de prolongation de l'intervalle PR et bloc AV ont été rapportés chez des patients recevant lorviqua. L'électrocardiogramme (ECG) doit être étroitement surveillé et pour les patients qui développent un BAV, une modification de la dose peut être requise (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

En cas des blocs auriculo-ventriculaires du 2ème et du 3ème degré non appareillé se référer au a la rubrique Posologie et mode d'administration (tableau 2).

Augmentation des enzymes pancréatiques

Des augmentations des taux d'amylase et de lipase ont été décrites chez des patients traités par lorviqua (voir rubrique Effets indésirables). Les taux d'amylase et de lipase devront être surveillés régulièrement pendant le traitement par lorlatinib. En fonction de la sévérité des anomalies biologiques, le traitement par lorlatinib doit être suspendu et la posologie modifiée en conséquence (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets indésirables pulmonaires

Des cas de pneumopathie interstitielle sévères ou engageants le pronostic vital ont été rapportés avec lorviqua, (voir rubrique Effets indésirables). La plupart des cas se sont améliorés ou résolus avec une interruption temporaire ou une réduction de dose. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique mensuelle pour détecter l'apparition de nouveaux symptômes respiratoires ou une aggravation de ces symptômes (par exemple, dyspnée, toux, fièvre et etc.). Chez un patient présentant une aggravation des symptômes respiratoires, la recherche de pneumopathie doit être effectuée rapidement. En cas de suspicion de pneumopathie, il convient de suspendre le traitement par lorlatinib et d'éliminer les autres étiologies (par exemple, embolie pulmonaire, progression tumorale, pneumonie infectieuse, etc.). La posologie doit être modifiée en conséquence (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Interactions médicamenteuses

Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante de LORVIQUA et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4/5, a été associée à des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) sans augmentation de la bilirubine totale ni de la phosphatase alcaline (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Une utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4/5 est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Éviter l'utilisation concomitante avec des inducteurs modérés du CYP3A4/5, si possible, car ils pourraient réduire les concentrations plasmatiques de lorlatinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

L'utilisation concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP3A4/5 à marge thérapeutique étroite, incluant mais ne se limitant pas à l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, les contraceptifs hormonaux, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus, devrait être évitée car la concentration de ces produits pourrait être réduite par lorlatinib (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse et fertilité

Durant le traitement par lorlatinib et pour au moins 97 jours après la dose finale, les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace, y compris le préservatif, et les hommes dont la partenaire est enceinte doivent utiliser des préservatifs (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). La fertilité masculine peut être compromise durant le traitement par lorlatinib (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les hommes envisageant de concevoir un enfant doivent prévoir de faire congeler leur sperme avant le début du traitement. Il doit être conseillé aux femmes susceptibles de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par lorlatinib. Les patientes doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception non hormonale tout au long du traitement par lorlatinib, car le lorlatinib peut rendre inefficaces les contraceptifs hormonaux (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Fertilité, grossesse et allaitement). Si le recours à une méthode de contraception hormonale ne peut être évité, un préservatif doit être utilisé en association avec la méthode hormonale. Une contraception efficace doit être poursuivie pendant au moins 35 jours après l'arrêt du traitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement). On ignore si lorlatinib affecte ou non la fertilité féminine.

Intolérance au lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Le comprimé de 100 mg de lorviqua contient environ 1,00 mg de sodium. Une dose journalière de  100 mg lorviqua contient environ 1,00 mg de sodium. Ce médicament contient moins d'1 mmol (23 mg) de sodium par dose journalière, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Les effets indésirables qui représentent le même concept médical ou la même condition médicale ont été regroupés et rapportés comme un effet indésirable unique dans le tableau ci-dessus. Les termes réellement rapportés dans les études et contribuant à l'effet indésirable correspondant sont indiqués entre parenthèses ci- dessous.

a Hypercholestérolémie (y compris augmentation du cholestérol sanguin, hypercholestérolémie).

b Hypertriglycéridémie (y compris augmentation des triglycérides sanguins, hypertriglycéridémie).

c Troubles de l'humeur (y compris troubles affectifs, labilité affective, agressivité, excitation, anxiété, humeur dépressive, dépression, euphorie, irritabilité, folie, altération de l'humeur, changement d'humeur, changement de la personnalité, stress).

d Hallucinations (incluant hallucination, hallucination auditive, hallucination visuelle)

e Troubles cognitifs (y compris des effets de la classe des troubles du système nerveux : amnésie, troubles cognitifs, démence, troubles de l'attention, troubles de la mémoire, troubles mentaux ; et aussi des effets de la classe des troubles psychiatriques : défaut d'attention/hyperactivité, état confusionnel, délire, troubles de la lecture).

f Neuropathie périphérique (y compris sensation de brûlure, syndrome du canal carpien, dysesthésies, fourmillements, altération de la marche, hypoesthésie, faiblesse musculaire, névralgie, neuropathie périphérique, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie sensorielle périphérique, paralysie du nerf péronier, trouble sensoriel).

g Troubles de l'élocution (dysarthrie, lenteur de la parole, trouble de la parole).

h Troubles de la vision (y compris diplopie, photophobie, photopsie, vision floue, acuité visuelle réduite, déficience visuelle, corps flottants vitréens).

i Myalgie (incluant douleur musculosquelettique, myalgie)

i Œdème (y compris oedème généralisé, oedème, oedème périphérique, gonflement périphérique, gonflement).

k Fatigue (y compris asthénie, fatigue).

l Pneumopathie (incluant pneumopathie interstitielle, pneumopathie).

m Rash (incluant dermatite acnéiforme, rash maculopapulaire, éruption prurigineuse, rash).

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypercholestérolémie/hypertriglycéridémie

Des effets indésirables à type d'élévation du cholestérol ou des triglycérides sériques ont été rapportés respectivement chez 84,4 % et 67,1 % des patients. Parmi eux, des effets indésirables faibles ou modéré d'hypercholestérolémie ou d'hypertriglycéridémie se sont produits chez respectivement 67,8% et 50,5% des patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Effets sur le système nerveux central

Les effets indésirables sur le SNC étaient principalement des troubles cognitifs (22,5 %), des troubles de l'humeur (22,7 %) et des troubles de l'élocution (9,8 %) et étaient généralement légers, temporaires et spontanément réversibles après une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde et précautions d'emploi). Le trouble cognitif le plus fréquent, tous grades confondus, était le trouble de la mémoire (11,5 %) et les effets de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient les troubles de cognitions et la confusion (0,7% chacun). Le trouble de l'humeur le plus fréquent, tous grades confondus, était l'irritabilité (6,1 %), lequel était également l'effet le plus fréquent dans le grade 3 et 4. Le trouble de l'élocution le plus fréquent, tous grades confondus, était la dysarthrie (4,0 %) et l'effet le plus fréquent dans le grade 3 et 4 était la lenteur de parole (0,3%). Le délai médian de survenue de troubles cognitifs, d'humeur et de la parole était respectivement de 92, 44 et 42 jours. La durée médiane pour les troubles cognitifs, d'humeur et de la parole était respectivement de 224, 83 et 106 jours.

Bloc auriculo-ventriculaire

Des effets indésirables à type de prolongation de l'intervalle PR et BAV ont été rapportés chez des patients recevant lorviqua. Un électrocardiogramme (ECG) de référence doit être réalisé avant de débuter le traitement par lorviqua puis être étroitement surveillé au cours du traitement. En cas d'apparition d'un trouble de la conduction de type BAV et selon sa sévérité, le traitement par lorlatinib doit être suspendu et la posologie modifiée en conséquence (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Augmentation des enzymes pancréatiques

Des augmentations des taux d'amylase et de lipase ont été décrites chez des patients traités par lorviqua (voir rubrique Effets indésirables). Les taux d'amylase et de lipase devront être surveillés régulièrement pendant le traitement par lorlatinib. En fonction de la sévérité des anomalies biologiques, le traitement par lorlatinib doit être suspendu et la posologie modifiée en conséquence (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Effets indésirables pulmonaires

Des cas de pneumopathie interstitielle sévères ou engageants le pronostic vital ont été rapportés avec lorviqua, (voir rubrique Effets indésirables). La plupart des cas se sont améliorés ou résolus avec une interruption temporaire ou une réduction de dose. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance clinique mensuelle pour détecter l'apparition de nouveaux symptômes respiratoires ou une aggravation de ces symptômes (par exemple, dyspnée, toux, fièvre et etc.). Chez un patient présentant une aggravation des symptômes respiratoires, la recherche de pneumopathie doit être effectuée rapidement. En cas de suspicion de pneumopathie, il convient de suspendre le traitement par lorlatinib et d'éliminer les autres étiologies (par exemple, embolie pulmonaire, progression tumorale, pneumonie infectieuse, etc.). La posologie doit être modifiée en conséquence (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté au moyen de la fiche correspondante (voir Annexe D) du protocole d'utilisation thérapeutique.

Allaitement

On ne sait pas si lorviqua et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables du lorviqa chez le nourrisson allaité, les femmes ne doivent pas allaiter au cours du traitement et pendant les 7jours après la prise de la dernière dose.

Fertilité

Sur la base des résultats de sécurité d'emploi non cliniques, la fertilité masculine pourrait être affectée par lorviqua (voir rubrique Données de sécurité précliniques). On ne sait pas si lorviqua affecte la fertilité féminine. Les hommes devraient demander conseil sur la préservation efficace de la fertilité avant le traitement.

Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par le lorlatinib Substrats du CYP3A4/5

Des études in vitro ont indiqué que le lorlatinib est un inhibiteur temps-dépendant ainsi qu'un inducteur du CYP3A4/5 et active le pregnane-X-receptor (PXR) humain, avec le net effet d'induction in vivo. L'administration concomitante de lorlatinib chez les patients a entrainé en une diminution de l'ASC du midazolam administré seul par voie orale, ce qui suggère que le lorlatinib est un inducteur du CYP3A4/5. L'administration de lorlatinib 150 mg une fois par jour par voie orale pendant 15 jours a diminué l'ASCinf et la Cmax d'une unique dose de 2mg de midazolam (un substrat du CYP3A) de respectivement 61% et 50%; de ce fait, le lorlatinib est un inducteur modéré du CYPA3A. Par conséquent, l'administration concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP3A4/5 ayant une marge thérapeutique étroite, incluant mais sans s'y limiter l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, les contraceptifs hormonaux, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus, doit être évitée puisque la concentration de ces médicaments peut être réduite par le lorlatinib (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Études in vitro d'autres inhibiteurs et inducteurs de CYP

Le lorlatinib peut inhiber le CYP2C9.

Des études in vitro ont également indiqué que le lorlatinib était un inhibiteur dépendant du temps ainsi qu'un inducteur du CYP3A4/5 et qu'il activait le récepteur du pregnane-X humain (PXR), l'effet net in vivo étant une induction. L'administration concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP3A4/5 ayant une marge thérapeutique étroite (incluant sans s'y limiter, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus et le tacrolimus) doit être évitée puisque la concentration de ces médicaments peut être réduite par le lorlatinib. Des études in vitro ont également indiqué que le lorlatinib était un inducteur du CYP2B6 et qu'il activait le récepteur constitutif des androstanes (CAR) humain. L'administration concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP2B6 (par exemple bupropion, éfavirenz) peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du substrat du CYP2B6. In vitro, le lorlatinib a un faible potentiel de générer des interactions médicamenteuses par induction du CYP1A2.

Études in vitro de l'inhibition de l'UGT

Des études in vitro ont indiqué que que le lorlatinib peut inhiber l'UGT1A1.

Études in vitro avec des transporteurs du médicament

Des études in vitro ont montré que le lorlatinib peut inhiber la P-glycoprotéine (P-gp, de façon systémique et dans les voies gastro-intestinales), la BCRP (voies gastro-intestinales), l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT1, la MATE1 et l'OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes.

La dose journalière ne doit pas excéder 100 mg ni être inférieure à 50 mg. Le traitement sera définitivement arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas la dose de 50 mg par jour (tableau 1 ci-dessous)

Les recommandations d'ajustement de la posologie en cas de toxicité sont mentionnées dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Palier de dose de Lorviqua

Les recommandations d'ajustements de la posologie pour les patients qui développent un bloc auriculo-ventriculaire (BAV) sont mentionnées dans le Tableau 2

Tableau 2. Recommandations d'adaptation de la posologie en cas d'effets indésirables

Abréviations : AV = auriculo-ventriculaire ; ECG = électrocardiogramme

SNC = système nerveux central ; CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères de terminologie standards pour les évènements indésirables de l'institut national du cancer) ; HMG CoA = 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A ; LSN = limite supérieure de la normale.

a Un traitement hypolipémiant peut comprendre : un inhibiteur d'HMG CoA réductase, l'acide nicotinique, les fibrates ou des esters éthyliques d'acide gras omega-3.

b Des exemples d'effets sur le SNC comprennent des troubles de l'élocution, de la mémoire ou des facultés cognitives (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

c Les catégories de grades sont basées sur les classifications CTCAE.

Inhibiteurs puissants du cytochrome P-450 (CYP) 3A4/5

L'utilisation concomitante de Lorlatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 ainsi qu'avec du jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A4/5 doit être envisagée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être coadministré, la dose initiale de lorviqua de 100 mg une fois par jour doit être réduite à une dose de 75 mg une fois par jour. Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 est interrompue, lorviqua doit être repris à la dose utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et après une durée d'interruption de 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5.

Populations particulières

Patients âgés (≥ 65ans)

Les données limitées sur la sécurité d'emploi et l'efficacité du lorlatinib chez les patients de 65 ans ou plus ne suggèrent pas qu'un ajustement de dose soit nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Sur la base de données pharmacocinétiques de population, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère  (clairance  créatinine  [CLcr]  :  60-89 mL/min) ou modérée (CLcr : ≥ 30-59 mL/min). Les informations liées à l'utilisation du lorlatinib chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr : < 30 mL/min) sont limitées (n=1). Par conséquent, lorviqua n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Seules des informations limitées sont disponibles pour le lorlatinib chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Par conséquent, lorviqua n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du lorviqua chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Lorviqua doit être administré par voie orale, une fois par jour, à la même heure chaque jour, pendant ou en dehors des repas (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Le pamplemousse ou le jus de pamplemousse, susceptible d'augmenter les concentrations  plasmatiques  du  lorlatinib,  doit  être  évité  (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les comprimés doivent être avalés en entier (ils ne doivent pas être mâchés, croqués ou coupés avant d'être avalés). Aucun comprimé ne doit être avalé s'il est cassé, écrasé ou s'il n'est pas intact.

Des métastases cérébrales étaient présentes à l'inclusion chez 67% des patients. Parmi les 138 patients, 20% avaient reçu précédemment un seul ITK de ALK, sauf le crizotinib, 47% avaient reçu précédemment deux ITK de ALK et 33% au moins 3 ITK de ALK.

Les principaux résultats d'efficacité pour l'Étude A sont inclus dans les tableaux 4 et 5.

Tableau 4. Résumé des données d'efficacité de lorviqua en fonction du nombre de ligne de traitement par ITK anti ALK

Abréviations : ALK = kinase du lymphome anaplasique ; IC = intervalle de confiance ; ECI = examen centralisé indépendant ; N/n = nombre de patients ; NA = non atteint ; ITK = inhibiteur de la tyrosine kinase.

aAlectinib, brigatinib, ou céritinib

bSelon l'ECI.

Tableau 5. Résumé des données d'efficacité intracrânienne de lorviqua en fonction du nombre de ligne de traitement par ITK anti ALK*

Abréviations : ALK = kinase du lymphome anaplasique ; IC = intervalle de confiance ; ECI = examen centralisé indépendant ; N/n = nombre de patients ; NA = non atteint ; ITK = inhibiteur de la tyrosine kinase.

* Chez les patients présentant au moins une métastase cérébrale au départ.

aAlectinib, brigatinib, ou céritinib

bPar l'ECI.

Pour les 56 patients avec une réponse objective confirmée par l'ECI, le TRT médian était de 1,4 mois (intervalle : 1,2 à 16,6 mois). Pour les 31 patients avec une réponse intracrânienne tumorale objective confirmée par l'ECI, le TRT intracrânien médian était de 1,4 mois (intervalle : 1,4 à 16,2 mois).

Électrophysiologie cardiaque

Dans l'étude A, 2 patients (0,7%) avaient des valeurs absolues de QTc corrigé selon  Fridericia (QTcF) > 500 msec, et 5 patients (1,8%) avaient un changement de QTcF par rapport à l'inclusion > 60 msec.

De plus, l'effet d'une seule dose orale de lorlatinib (50 mg, 75 mg et 100 mg), avec et sans 200 mg d'itraconazole une fois par jour, a été évalué dans une étude croisée à deux sens chez 16 volontaires sains. Aucune augmentation de l'intervalle QTc moyen n'a été observée aux concentrations  moyennes observées de lorlatinib dans cette étude.

Chez 295 patients ayant reçu le lorlatinib à la dose recommandée de 100 mg une fois par jour ont eu une mesure de leur ECG dans l'étude B7461001, la variation maximale moyenne initiale pour les intervalles PR était 16,4ms (côtés limite supérieure de l'IC bilatérale à 90% était 19,4 ms) (voir rubrique Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi, et Effets indésirables). Parmi eux, 7 patients avaient un PR initial >200ms. Parmi les 284 patients présentant un intervalle PR <200ms, 14% ont eu une augmentation de leur intervalle PR ≥ 200ms après avoir débuté le traitement avec lorlatinib. La prolongation de l'intervalle PR s'est produite d'une manière concentration-dépendante. Un bloc auriculo-ventriculaire s'est produit chez 1,0% des patients.

Pour les patients ayant développé une prolongation de l'intervalle PR, un changement de dose peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments n'exige pas de mener des études portant sur lorviqua dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication cancer du poumon (cancers à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Élimination

La demi-vie plasmatique du lorlatinib après une dose unique de 100 mg était de 23,6 heures. Après l'administration orale d'une dose radiomarquée de 100 mg de lorlatinib, une moyenne de 47,7% de la radioactivité a été récupérée dans les urines et 40,9% de la radioactivité a été récupérée dans les selles, avec une récupération totale moyenne globale de 88,6%.

Le lorlatinib inchangé était le principal composant du plasma et des selles chez l'homme, représentant respectivement 44% et 9,1% de la radioactivité totale. Moins de 1% du lorlatinib inchangé ont été détectés dans les urines.

Linéarité/non-linéarité

À dose unique, l'exposition systémique au lorlatinib (ASCinf etCmax) a augmenté de façon dose- dépendante sur l'intervalle posologique allant de 10 à 200 mg. À l'état d'équilibre, l'exposition systémique (ASC24 etCmax) a augmenté moins que proportionnellement sur l'intervalle posologique allant de 10 à 200 mg. Peu de résultats sont disponibles au-delà de l'intervalle posologique allant de 10 à 200 mg ; cependant, il n'a pas été observé de variation autre que linéaire après une dose unique pour l'ASCinf et Cmax.

À l'état d'équilibre, l'exposition systémique (ASC24 etCmax) a augmenté moins que proportionnellement sur l'intervalle posologique allant de 10 à 200 mg.

En outre, à l'état d'équilibre, les expositions plasmatiques du lorlatinib sont inférieures à celles attendues sur la base des paramètres pharmacocinétiques à dose unique, suggérant un effet d'auto- induction et dépendant du temps.

Électrophysiologie cardiaque

Dans l'étude A, 2 patients (0,7%) avaient des valeurs absolues de QTc corrigé selon  Fridericia (QTcF) > 500 msec, et 5 patients (1,8%) avaient un changement de QTcF par rapport à l'inclusion > 60 msec.

En outre, l'effet d'une seule dose orale de lorlatinib (50 mg, 75 mg et 100 mg), avec et sans 200 mg d'itraconazole une fois par jour, a été évalué dans une étude en cross-over deux bras chez 16 volontaires sains. Aucune augmentation de l'intervalle QTc moyen n'a été observée aux concentrations moyennes observées de lorlatinib dans cette étude.

Insuffisance hépatique

Comme le lorlatinib est métabolisé dans le foie, l'insuffisance hépatique est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. Les études cliniques qui ont été menées ont exclu les patients avec AST ou ALT > 2,5 × LSN, ou, en cas de tumeur maligne sous-jacente > 5,0 × LSN, ou avec une bilirubine totale > 1,5 × LSN. Des analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 50). Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Le lorlatinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

Moins de 1% de la dose administrée est détecté comme du lorlatinib inchangé dans les urines. Les études cliniques ont exclu les patients ayant une créatinine sérique > 1,5 × LSN ou une CLcr <60 mL/min. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 103) ou modérée (n = 41) (CLcr ≤ 30 mL / min). Aucun ajustement de la posologie initiale n'est conseillé pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. Les informations liées à l'utilisation du lorlatinib chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr : < 30 mL/min) sont limitées (n=1).

Patients âgés (≥ 65 ans)

Parmi les 151 patients de la population de sécurité de l'Étude A, 15,2% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Parmi les 138 patients de la population d'efficacité de l'Étude A, 15,9% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Bien que les données soient limitées, aucune différence cliniquement significative de sécurité d'emploi ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes.

Sexe, ethnie, poids et phénotype

Les analyses de pharmacocinétique de population chez les patients atteints de CBNPC à un stade avancé et de volontaires sains indiquent qu'il n'y a pas d'effets cliniquement pertinents de l'âge, du sexe, de l'ethnie, du poids corporel et des phénotypes pour le CYP3A5 et le CYP2C19.